חדשנות וטכנולוגיה בחזית המלחמה בסרטן
סמנים ביולוגיים לאבחון וקבלת החלטות טיפוליות בסרטן הערמונית
סרטן הערמונית הינו השלישי בשכיחותו מבחינת תמותה מהסרטן. ד"ר רועי מנו, רופא בכיר במחלקה האורולוגית באיכילוב, סוקר את הסמנים הביולוגיים הקיימים כיום על מנת לסייע בקבלת החלטות טיפוליות בשלבים שונים של הטיפול בממאירות הערמונית
הקדמה
סרטן הערמונית הינו הסרטן השכיח ביותר בגברים בישראל והשלישי בשכיחותו מבחינת תמותה מסרטן.
עם ההתקדמות באבחון המוקדם של סרטן הערמונית חלה גם התקדמות בהבנה של המאפיינים הביולוגיים והמהלך הטבעי של המחלה. בהתאם לכך ניתן לחלק את החולים לקבוצות סיכון שונות, והטיפול הניתן כיום למחלה הינו מותאם לקבוצות סיכון אלה. מאידך, גם בקבוצות הסיכון השונות המחלה יכולה להתבטא במספר צורות וקיים לעיתים קושי בהגדרת קבוצת הסיכון האמיתית אליה משתייך החולה, מה שעשוי להשפיע על קבלת הטיפול המתאים.
Prostate Specific Antigen - PSA הינו הסמן הביולוגי הנפוץ לצורך אבחון סרטן הערמונית ולמעקב אחר המחלה. ביצוע נרחב של בדיקת סקר לסרטן הערמונית באמצעות PSA הביא לעליה במספר הביופסיות המבוצעות וזיהוי מוקדם של המחלה. עם זאת, ביופסיות מהערמונית כרוכות בתופעות לוואי, וביצוע נרחב של ביופסיות עשוי להוביל לאבחון וטיפול בגידולים שאינם בעלי משמעות קלינית.
עם ההתקדמות באבחון המוקדם של סרטן הערמונית חלה גם התקדמות בהבנה של המאפיינים הביולוגיים והמהלך הטבעי של המחלה. בהתאם לכך ניתן לחלק את החולים לקבוצות סיכון שונות, והטיפול הניתן כיום למחלה הינו מותאם לקבוצות סיכון אלה. מאידך, גם בקבוצות הסיכון השונות המחלה יכולה להתבטא במספר צורות וקיים לעיתים קושי בהגדרת קבוצת הסיכון האמיתית אליה משתייך החולה, מה שעשוי להשפיע על קבלת הטיפול המתאים.
בשנים האחרונות חלה התקדמות בפיתוח סמנים ביולוגיים, המבוטאים בדם, בשתן וברקמת הערמונית, שמטרתם לאפיין בצורה טובה יותר אילו מטופלים נמצאים בסיכון מוגבר לאבחון של סרטן הערמונית, ובקרב חולים שאובחנו עם סרטן הערמונית, לזהות לאילו חולים קיים סיכוי מוגבר לנוכחות של מחלה אגרסיבית הדורשת טיפול. סמנים אלה יכולים להוסיף מידע מעבר לבדיקות הבסיסיות ולסייע לנו בקבלת החלטה טיפולית. במאמר זה אפרט את הבדיקות הנפוצות כיום בחלוקה למצבים הקליניים בהם ניתן להיעזר בבדיקות אלה.
בדיקות טרם ביצוע ביופסיה
בדיקות המבוצעות טרם ביופסיית ערמונית מטרתם לשפר את היכולת שלנו לזהות לאלו חולים קיים סיכוי מוגבר לנוכחות סרטן ערמונית ובעיקר סרטן ערמונית משמעותי קלינית. בצורה זו הבדיקות נועדו לשפר את הסגוליות (specificity) של בדיקת ה PSA לזיהוי סרטן הערמונית.
4K score – בדיקת דם הבודקת ארבע נגזרות של PSA (total PSA, free PSA, intact PSA ו- human kallikrein 2). בנוסף הבדיקה מתחשבת גם בגיל החולה, ממצאים בבדיקה הרקטלית והאם בוצעו ביופסיות בעבר. שקלול כלל הנתונים מאפשר לקבוע מה הסיכוי באחוזים לזיהוי של סרטן ערמונית משמעותי קלינית בעת ביצוע ביופסיה.
כאשר משתמשים בערך סף של 9%, ומבצעים ביופסיה רק למטופלים עם ערך 4K גבוה מערך זה, ניתן להימנע מביצוע ביופסיית ב 43% מהגברים, במחיר של אי גילוי 2.4% ממקרי סרטן הערמונית בדרגה גבוהה. לאור נתונים אלה, ה-National Comprehensive Cancer Network - NCCN מציין כי ניתן לשקול ביצוע הבדיקה בחולים לפני ביופסיה או בחולים עם ביופסיה קודמת שלילית שנחשבים בסיכון גבוה לממאירות, אך מדגישים כי אין ערך סף חד-משמעי לבדיקה ויש לדון עם החולה על הסיכוי למציאת ממאירות טרם החלטה על ביצוע הביופסיה.
Prostate Health Index (PHI) – בדיקת דם אשר בודקת שלוש נגזרות PSA:
(total PSA, free PSA, precursor PSA – (-2) proPSA) ומשלבת את תוצאות הבדיקות האלה ליצירת ציון המנבא את הסיכוי להופעה של סרטן ערמונית ולהופעה של סרטן ערמונית משמעותי קלינית. הבדיקה מתאימה לגברים עם ערכי PSA שבין 10-2 עם בדיקת רקטלית תקינה.
(total PSA, free PSA, precursor PSA – (-2) proPSA) ומשלבת את תוצאות הבדיקות האלה ליצירת ציון המנבא את הסיכוי להופעה של סרטן ערמונית ולהופעה של סרטן ערמונית משמעותי קלינית. הבדיקה מתאימה לגברים עם ערכי PSA שבין 10-2 עם בדיקת רקטלית תקינה.
כאשר משתמשים בערך סף של 25% ודוגמים רק אנשים עם ערך גבוה מערך זה הבדיקה עשויה לחסוך עד 40% מהביופסיות במחיר של אי גילוי 5% ממקרי סרטן הערמונית בדרגה גבוהה.
Select MDx – בדיקת שתן המבוצעת לאחר עיסוי של הערמונית בזמן בדיקה רקטלית. הבדיקה בוחנת ביטוי של 3 גנים שנמצאו קשורים לסרטן הערמונית, והבדיקה מדויקת יותר מבדיקת ה-PSA לזיהוי סרטן שהינו משמעותי מבחינה קלינית. בהמשך בדיקה זו הפכה אף למדויקת יותר כאשר הוסיפו לה נתונים קליניים של המטופל.
תוצאה המתאימה לסיכון נמוך לפי בדיקה זו נמצאה קשורה לסיכוי של 90% שלמטופל אין ממאירות של הערמונית וסיכוי של 98% שאין לו ממאירות ערמונית משמעותית מבחינה קלינית.
בדיקת לאחר קבלת תוצאת ביופסיה שלילית
לאחר קבלת תוצאת ביופסיה שלילית, לרוב נמשיך לעקוב אחרי ערכי ה-PSA. במידה וה- PSA ממשיך להיות חשוד, יש לעיתים צורך בביצוע ביופסיה חוזרת. השימוש בסמנים המתוארים מטה עשוי לסייע בקבלת החלטה זו.
Prostate cancer gene 3 (PCA3) – בדיקת שתן המבוצעת לאחר עיסוי הערמונית בבדיקה רקטלית אשר בודקת נוכחות של long non-coding RNA.
כאשר ערך הבדיקה הינו פחות מ-20, הסיכוי לממאירות אינו גבוה (קטן מ 15%), כאשר ערך הבדיקה מעל 35 – יש סיכוי משמעותי לסרטן הערמונית ויש להתקדם לביופסיה. במקרים בהם הערך הינו בין 35-20 יש הצדקה לבצע בדיקה חוזרת כעבור חצי שנה. השימוש העיקרי של בדיקה זו היא להחליט האם יש מקום לביצוע ביופסיה נוספת לאחר קבלת תשובת ביופסיה שלילית מצב בו לבדיקה יש יתרון משמעותי על פני בדיקת ה-PSA הרגילה.
ConfirmMDx – זוהי בדיקה המבוצעת על דגימות שנלקחו בעת הביופסיה הקודמת אותה עבר החולה. בבדיקה מחפשים נוכחות של שינויים אפי-גנטיים, שהם שינויים המובילים לביטוי שונה של גנים בלי שינוי ברצף הגנטי עצמו, בתאים הסמוכים לתאי הגידול. בצורה זו ניתן להבחין בין חולים הזקוקים לביופסיה חוזרת ואלו שלא.
מחקרים מארצות הברית ואירופה שכללו מטופלים לאחר ביופסיה שלילית הראו שבדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי שלילי של עד 90% כלומר שבחולים עם בדיקה שלילית יש סיכוי של 90% שהנבדק ללא גידול בערמונית.
בדיקות להחלטה טיפולית בחולים שאובחנו עם סרטן ערמונית
חולים אשר אובחנו עם סרטן ערמונית בסיכון נמוך-בינוני עשויים להיות מועמדים לטיפול אקטיבי אל מול מעקב בלבד, כתלות בנתוני מחלתם. כאשר קיימת התלבטות לגבי הטיפול המועדף ניתן לבצע בדיקות גנומיות של רקמת הביופסיה שמטרתם הגדרה מדויקת יותר של קבוצת הסיכון אליה משתייך החולה, וכך לסייע בקבלת ההחלטה הטיפולית.
Prolaris – בדיקה המבוצעת על רקמה מביופסיית ערמונית או דגימה מניתוח כריתת ערמונית בהם יש ממצא של סרטן ערמונית. הבדיקה בוחנת ביטוי של 46 גנים מתוכם 31 גנים הקשורים לתהליכים ממאירים ו-15 גנים המשמשים לביקורת. ממצאי הבדיקה עשויים לסייע בהחלטה על מעקב פעיל אל מול טיפול דפיניטיבי במקרים של סרטן ערמונית בסיכון נמוך, והבדיקה יכולה גם לסייע בהחלטה על מתן טיפול משלים בחולים בסיכון גבוה לאחר ניתוח או לאחר טיפול באמצעות קרינה.
תוצאת בדיקת ה-Prolaris מבוטאת כערך ה-cell-cycle progression score - CCP. ערך ה-CCP נמצא קשור לסיכון לחזרת מחלה לאחר ניתוח כריתת ערמונית, ולסיכון לתמותה מסרטן הערמונית 10 שנים לאחר מעקב ללא ניתוח. במחקרים נוספים נמצא כי ערך ה-CCP יכול לנבא הישנות מחלה, הופעת גרורות ותמותה מסרטן הערמונית בחולים שעוברים ניתוח כריתת ערמונית. שילוב ה-CCP יחד עם נתונים קליניים ופתולוגיים של החולה אף הביא ליכולת ניבוי טובה יותר מאשר כל אחד מהמדדים לבדו.
אוכלוסייה נוספת שבה נבחנה בדיקת ה-Prolaris הינה אוכלוסיית החולים שקיבלו טיפול באמצעות קרינה כטיפול ראשוני לסרטן הערמונית. בקרב חולים אלה ציון ה-CCP יכול לזהות חולים בסיכון גבוה שעשויים להנות מטיפול משלים הורמונלי בנוסף לקרינה.
במסגרת המלצות ה-National Comprehensive Cancer Network ניתן להשתמש בבדיקת ה-Prolaris בקרב חולים עם מחלה בסיכון נמוך או סיכון נמוך-בינוני בנוכחות ביופסיה חיובית ושרידות צפויה של 10 שנים לצורך סיוע בהחלטה הטיפולית.
הנחיות ה-NCCN מציינות כי ניתן לשקול את השימוש בבדיקה בחולים עם סרטן ערמונית בדרגת סיכון נמוכה עד נמוכה-בינונית ושרידות צפויה של 10 שנים לפחות המתלבטים בין ביצוע מעקב פעיל לבין טיפול דפניטיבי במחלתם.
Oncotype Dx – בדיקה המבוצעת על רקמה מביופסיית ערמונית. הבדיקה בוחנת 17 גנים מתוכם 12 גנים מארבע מסלולים ביולוגיים שונים התורמים להתפתחות ולהתקדמות ממאירות. הבדיקה משמשת בחולים שהינם בעלי סרטן ערמונית בדרגת סיכון נמוכה ובינונית ותוצאות הבדיקה מבוטאת בערך של Genomic Prostate Score הנע בין 100-0, ולפי הערך המתקבל ניתן לנבא את הסיכוי להופעת מאפיינים פתולוגיים המצביעים על מחלה מתקדמת בניתוח ערמונית, הופעות גרורות מסרטן הערמונית בטווח של 10 שנים, ותמותה מסרטן הערמונית בטווח של 10 שנים. לפי התוצאה המתקבלת המטופל עובר קטגוריזציה מחודשת לדרגת סיכון – דבר המסייע בקבלת ההחלטה הטיפולית. במחקר שבדק את יעילות הבדיקה יחד עם נתונים מקובלים להערכת דרגת הסיכון של החולה, נראה כי המידע המתקבל מהבדיקה תורם לדיוק בו החולה מוגדר בקבוצת הסיכון.
הנחיות ה-NCCN מציינות כי ניתן לשקול את השימוש בבדיקה בחולים עם סרטן ערמונית בדרגת סיכון נמוכה עד נמוכה-בינונית ושרידות צפויה של 10 שנים לפחות המתלבטים בין ביצוע מעקב פעיל לבין טיפול דפניטיבי במחלתם.
Decipher – בדיקה המבוצעת על רקמת גידול מערמונית שנכרתה. הבדיקה מבוססת על 22 סמנים גנטיים הקשורים לתהליכים שונים בהתפתחות הממאירות. הציון המתקבל הינו ציון רציף הנע בין 0 ל-1 ונמצא קשור להופעת גרורות לאחר ניתוח כריתת ערמונית. ניתן לחלק את התוצאה המתקבלת לסיכון נמוך (קטן מ-0.45) שקשור להופעת גרורות ב-10 שנים ב-5.5% מהחולים, סיכון בינוני (0.60-0.45) הופעת גרורות ב 15% מהחולים וסיכון גבוה (גדול מ-0.6) קשור להופעת גרורות ב-26.7% מהמקרים. גם בבדיקה זו היכולת לנבא הופעת גרורות הינה עצמאית ואינה תלויה במאפיינים קליניים ופתולוגיים של החולה.
באמצעות הנתונים המתקבלים מהבדיקה ניתן לסייע בהחלטה האם יש צורך בביצוע טיפול משלים לאחר ניתוח כריתת ערמונית, לפיכך ה-NCCN ממליץ על השימוש בו לקבלת החלטה טיפולית בחולים עם גבול ניתוח מעורב, גידול שפרץ את גבולות הערמונית (pT3) או הופעה של עליית PSA לאחר כריתת ערמונית.
בדיקות גנומיות בחולים עם מחלה גרורתית
שימוש בבדיקת גנומיות בקרב חולים עם מחלה גרורתית עשוי לסייע בבחירת הטיפול המתאים ולנבא אילו חולים יגיבו לטיפולים השונים. מידע זה עשוי לסייע בהגשת רפואה מותאמת אישית.
AR-V7 – בדיקת דם שמשמשת בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. ה-AR-V7 הוא וריאנט של רצפטור האנדרוגן (Androgen receptor = AR, הרצפטור להורמון המין הגברי) אשר גורם לקולטן לאנדרוגן לפעול באופן רציף וכך יוצר לגידול הסרטני עמידות בפני תרופות אשר בד"כ פועלות על ידי חסימת הקולטן. זיהוי וריאנט זה בתוך תאי גידול המצויים בדם מרמז על כך שלחולה יש עמידות לטיפול המכוון לפעילת קולטן האנדרוגן אך החולה עשוי להיות רגיש יותר לטיפול באמצעות כימותרפיה מסוג taxane.
DNA repair gene mutations – בקרב חולים עם סרטן ערמונית גרורתי, ל-23% מהחולים יש שינוי באחד מהגנים האחראי לתיקון פגמים ב-DNA. חולים עם מוטציה בגנים אלה עשויים להיות רגישים לטיפול באמצעות תרופה המעכבות את הפעילות של אנזים בשם ploy(ADP-ribose) polymerase PARP. בניסוי שהשתמש בתרופה מקבוצת ה-PARP inhibitors (מעכבי האנזים PARP) בקרב חולים עם סרטן ערמונית גרורתי שמחלתם התקדמה למרות טיפול מקובל רואים תגובה כוללת בקרב 33% מהחולים, אך בקרב חולים עם פגם גנטי באחד הגנים האחראים לתיקון רצף ה-DNA אחוז המגיבים לטיפול עלה ל-88%.
סיכום
במאמר זה סקרתי בקצרה חלק מהסמנים הביולוגיים הקיימים כיום על מנת לסייע בקבלת החלטות טיפוליות בשלבים שונים של הטיפול בממאירות הערמונית. טרם ההחלטה על השימוש בבדיקות אלה, יש צורך להיפגש עם אורולוג ולדון במשמעות הבדיקה והפעולות שיבוצעו בהתאם לתוצאות הבדיקה, ולצורך קבלת ההפניה לביצוע הבדיקה. בצורה זו ניתן יהיה לנצל את המידע המתקבל בבדיקה בצורה מושכלת לצורך שיפור ההחלטה הטיפולית.
הכתבות החמות
תגובות לכתבה(0):
תגובתך התקבלה ותפורסם בכפוף למדיניות המערכת.
תודה.
לתגובה חדשה
תודה.
לתגובה חדשה
תגובתך לא נשלחה בשל בעיית תקשורת, אנא נסה שנית.
חזור לתגובה
חזור לתגובה
